免疫疗法是一种提高免疫系统识别和攻击突变肿瘤细胞的能力的生物疗法，它改变了癌症患者的治疗前景。癌症是由 DNA 突变逐渐积累而产生的。然而，许多患者对免疫治疗没有反应。例如，在高度突变的结直肠癌和子宫内膜癌中，研究表明只有一半患者对免疫治疗有反应。

2022 年 10 月 27 日，耶鲁大学医学院的研究人员在《癌症发现》杂志上发表了一项新研究，为这种情况找到了一种可能的解释。

在对免疫治疗药物派姆单抗（pembrolizumab）的 24 名子宫内膜癌患者的 2 期临床试验分析中，耶鲁大学研究小组发现肿瘤中 DNA 修复缺陷的特定机制是决定患者预后的关键因素。

在这项研究中，耶鲁大学的研究小组把重点放在了一个被称为“错配修复”过程的失败上。细胞分裂时，DNA 经常出现错误。通过错配修复，一组特殊的蛋白质识别并纠正 DNA 中的错误。然而，这一编辑过程在许多不同类型的癌症中都发生了破坏，导致了高水平的突变。

耶鲁大学妇产科和生殖科学教授 Alessandro Santin 博士注意到错配修复缺陷可能由两种不同的机制引起。

一种是，DNA 修复机制本身发生突变，导致产生有缺陷的修复蛋白；在第二种情况下，DNA 修复机制的生产完全停止。在这两种情况下，肿瘤积累了非常高水平的突变，有望使它们成为免疫治疗的良好候选者。

举个例子，就像一家老旧的玩具厂，工厂生产坏掉的玩具，或者根本没有工人，完全停止生产。

然而，研究人员发现，有缺陷的 DNA 修复蛋白的肿瘤对免疫治疗的反应明显好于那些 DNA 修复蛋白生产被抑制的肿瘤。他们说，这些差异最终可以追溯到针对这两类肿瘤的免疫反应的变化。

另一项发表于《细胞代谢》杂志上的来自上海第二军医大学的研究发现，补充 NAD+ 前体可以增加体内 NAD+ 水平，并提高了对免疫治疗耐药肿瘤的治疗方案的有效性。

NAD+ 是人体中不可或缺的重要辅酶。随着年龄增加，体内 NAD+ 水平越来越低。NAD+ 水平的降低也会导致与年龄相关疾病和衰老的发生。

更重要的是，研究人员的结果表明，通过补充 NAD+ 前体来提高细胞 NAD+ 水平可以增强旨在抑制 PD-L1 功能的免疫系统增强疗法的效果。

这是因为较高的 NAMPT 表达水平可以预测这些疗法的更好疗效，最有可能的原因是 NAMPT 在细胞中 NAD+ 合成的作用，从而促进 PD-L1 在肿瘤细胞表面的呈递。

当研究小组用 NAD+ 前体补充培养皿中的癌细胞时，发现这种补充 NAD+ 的方法使肿瘤对免疫治疗敏感。科学家们用含有免疫系统蛋白质成分 PD-L1 抗体的 NAD+ 抗癌治疗，可以显著抑制肿瘤进展。

NAD+ 联合 PD-L1 作为免疫疗法的治疗新前景，将进一步在人体临床试验中验证。