“青春须早为,岂能长少年”,忙碌奔跑只为达理想彼岸,为此,每一个细胞都在拼命奋战。小身体,大世界,在我们的身体中有这样一种物质,它存在于所有活细胞中,是生存和健康的发动机,也是维持人体年轻态的明星物质,它就是人体中的一种重要辅酶——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,也被称为NAD+。
多年来,我们发现了NAD+作为“发动机”的重要性,但再好的发动机也会有能源枯竭的一天,进而影响到与其相连的一系列配件,最终会影响整个工厂的正常运转,即人体发生的衰老过程。那么,NAD+究竟为何有这样的能力,又如何保持细胞活力而影响人体的衰老进程呢?
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是氧化还原反应的重要辅酶,也是能量代谢的中心。对于去乙酰化酶(Sirtuins)和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)等非氧化还原的NAD+依赖酶,NAD+也是必不可少的辅助因子。
NAD+最初被发现是因其在酵母提取物中起到调节代谢速率的作用,后来又被证明是氧化还原反应中主要的氢化物受体。NAD+接受氢化物离子并形成还原态NADH的能力对于所有生命形式的代谢反应是至关重要的,并调节参与多种分解代谢途径的脱氢酶的活性,包括糖酵解、谷氨酰胺酵解和脂肪酸氧化。在真核生物中,这些反应中所接受的电子随后被传递至电子传递链,以形成ATP。NAD+也可以被磷酸化形成NADP+,而NADP+也可以作为氢化物受体形成NADPH,参与抗氧化应激和需要还原剂的合成代谢途径,如脂肪酸合成。
除了能量代谢,NAD+还是数百种酶的辅助因子或底物,因此在调节细胞过程和细胞功能方面具有多种作用,其中许多功能仍在研究中。NAD+水平与健康之间的联系几乎在一个世纪前就已建立。1937年,Conrad Elvehjem发现糙皮病(以皮炎、腹泻和痴呆为特征)是由饮食中缺乏烟酸引起的,导致低NAD+和NADP+水平。最近,人们发现低NAD+水平与多种疾病状态相关,包括代谢和神经退行性疾病,以及较低的NAD+水平与啮齿动物和人类的衰老相关。因此,人们对NAD+代谢如何影响疾病的起源,特别是与衰老相关的疾病有了新的兴趣。在这方面,用NAD+前体烟酰胺核苷(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)恢复NAD+水平已成为一种重要的治疗衰老相关性疾病的方法,而且已经有证据表明在啮齿动物模型中能够产生有益的效果。
在衰老过程中,NAD+水平下降,许多与NAD+降解和生物合成相关的酶发生改变。NAD+和衰老的10个特征之间的关系已被广泛回顾。此外,在衰老过程中NAD+水平的下降与衰老相关疾病的发展和进展有关,包括动脉粥样硬化、关节炎、高血压、认知能力下降、糖尿病和癌症。在本节中,作者重点讨论了影响衰老或受衰老影响的主要细胞过程,如代谢功能障碍、DNA修复失败和基因组不稳定、炎症、细胞衰老和神经退行性病变,并讨论NAD+水平对其的调控。补充NAD+可能对所有这些过程以及与之相关的衰老相关疾病都有所缓解。已有潜在的恢复NAD+水平的治疗策略,如用膳食前体恢复NAD+水平,用小分子抑制剂靶向NAD+降解酶,从而为缓解年龄相关的衰退和疾病提供了机会。
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