在健康的中老年人中，长期补充烟酰胺核糖核苷具有良好的耐受性并能提高NAD+

　　摘要

　　烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）已成为参与定期卡路里限制对健康的有益影响的酶的关键共底物。因此，使用NAD+前体来提高NAD+的生物利用度已被提议作为一种随着人类衰老而改善心血管和其他生理功能的策略。在这里，我们提供了一个2 × 为期6周的随机、双盲、安慰剂对照、交叉临床试验表明，在健康的中老年人中，长期补充NAD+前体维生素烟酰胺核糖（NR）具有良好的耐受性，并有效刺激NAD+代谢。我们的研究结果还为长期补充NR对人类生理功能的影响提供了初步的见解，并建议，特别是，未来的临床试验应进一步评估NR在降低这一群体血压和动脉硬化方面的潜在益处。

　　介绍

　　年龄增长是心血管疾病（CVD）发展的主要风险因素，心血管疾病仍然是工业和后工业社会发病率和死亡率的主要原因1。随着年龄的增长，心血管疾病风险的增加主要是由动脉的不利变化引起的，包括主动脉硬化和收缩压的升高2。因此，旨在降低血压和/或改善动脉功能的干预措施有望预防与年龄相关的心血管疾病。

　　慢性热量限制（CR）可防止小鼠动脉功能障碍的发展和血压随着年龄的增长而升高3，4，并可降低超重肥胖中老年人的动脉硬化和血压5，6。尽管有许多健康益处，但对正常体重的老年人来说，坚持慢性CR仍然很差，甚至可能不安全7，8，9。因此，迫切需要建立安全、实用的常规CR替代品，以随着人类衰老增强心血管功能和健康10。

　　最近在模式生物中确定了导致CR介导的寿命的几个关键分子机制，这导致了对“模拟CR”干预措施的令人兴奋的探索，以改善心血管和其他生理功能11，12。在这方面，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）已成为sirtuins的关键信号分子和必需底物，sirtuins是一类酶，介导CR在模型生物体中的几种有益作用13，14，包括维持心血管功能15。此外，在临床前模型中，CR已被证明可增加NAD+水平16，17。NAD+和相关代谢物的细胞生物利用度在正常衰老过程中在动物和人类中下降13，18，19，20，21，并可能通过降低sirtuin活性而导致生理衰老。尽管NAD+可以从氨基酸色氨酸从头合成，但这一过程并不是发生在所有组织中，这需要大多数细胞依赖于从其他细胞内中间体再生NAD+的补救途径，而其他细胞内中间产物主要通过膳食来源提供22。维生素B3（烟酸：即烟酸和烟酰胺）进入这种补救途径，并作为NAD+前体发挥作用；然而，在治疗剂量下，烟酸与不希望的冲洗有关23，尽管NAD+24、25、26的浓度升高，但烟酰胺不能可靠地激活（甚至可能抑制）sirtuins。因此，烟酸或烟酰胺的给药不太可能被广泛用于随着衰老而保持健康和功能。

　　与这些化合物相反，在动物模型中，口服补充NAD+代谢产物烟酰胺单核苷酸（NMN）或烟酰胺核苷（NR）可提高NAD+水平并改善多种生理功能18，27，28。事实上，我们最近证明，在饮用水中补充NMN可以改善老年小鼠的心血管功能29。此外，CR增加了NR和NAD+的浓度，并恢复了肝脏中正常的昼夜节律基因转录，这进一步表明NR可能起到CR模拟物的作用30。因此，NMN和NR是促进NAD+的化合物，有望通过aging31，32增强心血管健康和生理功能。

　　尽管临床前研究取得了这些令人鼓舞的结果，但长期补充NMN或NR的耐受性和有效性尚未在人类中得到证实。因为NR很容易被细胞吸收，并作为NAD+合成酶的直接维生素前体