NAD+和sirtuins在衰老/长寿控制中的作用

　　摘要

　　烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）分解和蛋白质脱酰的偶联是被称为“sirtuins”的蛋白质家族的一个独特特征NAD+和sirtuins之间的这种密切联系有着古老的起源，并提供了一个机制基础，将能量代谢的调节转化为不同生物体的衰老和寿命控制。尽管sirtuin研究领域经历了激烈的争议，但最近越来越多的研究已经平息了这些争议，并充分确立了sirtuin作为进化保守的衰老/长寿调节剂的重要性。NAD+和sirtuins之间的紧密联系在几个不同的水平上受到调节，这进一步增加了它们在代谢和衰老/寿命控制中的协调复杂性。有趣的是，已经证明NAD+的可用性随着年龄的增长而降低，降低了sirtuin的活性，并在细胞水平上影响了细胞核和线粒体之间的通信，在系统水平上也影响了下丘脑和脂肪组织之间的通信。这些动态的细胞和系统过程可能导致与年龄相关的功能下降和衰老疾病的发病机制。为了缓解这些与年龄相关的问题，补充关键的NAD+中间体目前正引起人们的极大关注。在这篇综述文章中，我们将总结NAD+和sirtuins在衰老/寿命控制中密切联系的这些重要方面。

　　这是很久以前的事了自从首次发现沉默信息调节因子2（Sir2）家族（“irtuins”）的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性脱乙酰酶活性以来，1在过去的16年里，sirtuin生物学领域一直在快速发展。来自不同领域的许多研究人员在自己的研究中遇到了sirtuins，丰富了我们对这个迷人的酶家族的知识。现在很清楚，sirtuins参与了全身许多基本生物过程的调节。2，3此外，已经发现sirtuins具有更广泛的酶活性，即脱乙酰酶，包括脱乙酰酶、脱琥珀酰酶、脱甲酰基酶、脱谷氨化酶、长链脱酰酶、脂酰胺酶，和ADP核糖基转移酶。4，5所有这些酶活性都特别需要NAD+，这种NAD+依赖性的催化机制已经得到了广泛研究。6很明显，sirtuins已经进化为对NAD+的可用性做出反应，NAD+是细胞代谢和DNA损伤修复的重要货币，并将这些信息转化为许多不同的生物输出。在这篇特别的综述文章中，我们将重点关注sirtuin功能，特别是衰老/寿命控制，以及它们不可或缺的共底物NAD+之间的密切联系。

　　NAD+和sirtuins之间的联系起源于古代。例如，弧菌噬菌体KVP40具有一组用于NAD+生物合成和消耗的最小基因，即编码两种关键NAD+生物合成酶的基因，烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）和烟酰胺/烟酸单核苷酸腺苷酸转移酶（NMNAT），2，3和sirtuin家族蛋白（图1）。7尽管这种极简主义生物为什么在其基因组中保留这三个基因尚不清楚，但一种潜在的解释是，以NAD+依赖的方式控制宿主细胞的代谢和增殖可以为这种特定的弧菌噬菌体在宿主细胞中有效产生后代提供好处。这种NAD+/sirtuin介导的病毒-宿主关系可能是NAMPT和哺乳动物sirtuin SIRT1介导的更复杂的组织间通信的原型。8如本综述稍后所述，NAMPT和SIRT1在细胞内部以及组织和器官之间包括多层反馈调节环，并有助于哺乳动物衰老和寿命的系统调节。9-12另一个有趣的例子是酵母、蠕虫和苍蝇中烟酰胺酶Pnc1和Sir2蛋白之间的联系。脊椎动物和数量有限的细菌物种主要使用NAMPT从烟酰胺合成NAD+，而无脊椎动物和大多数细菌物种使用烟酰胺酶将烟酰胺转化为烟酸并从烟酸合成NAD+（图1）。13 Pnc1调节NAD+的生物合成并影响这些生物的寿命。

　　酵母/无脊椎动物和哺乳动物NAD+生物合成途径的比较。左图：芽生酵母、酿酒酵母和无脊椎动物中的NAD+生物合成途径。NIC、NA和NR的途径以及色氨酸的从头途径