摘要

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是所有活细胞中参与基本生物过程的重要辅因子。NAD+缺乏与衰老的特征有关，可能是一系列与年龄相关的疾病的基础，例如代谢紊乱、癌症和神经变性疾病。新出现的证据表明，NAD+水平的升高可能会减缓甚至逆转衰老，并延缓与年龄相关的疾病的进展。在这里，我们讨论了NAD+合成和消耗酶在衰老和主要年龄相关疾病中的作用。具体而言，我们强调了NAD+耗竭对衰老的贡献，并评估了提高NAD+水平如何成为对抗衰老相关病理和/或加速衰老的一种有前途的治疗策略。

 NAD+Aging年龄相关疾病自噬艾氏病神经退化治疗潜力

1.简介

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是所有活细胞中的一种重要辅因子，参与基本的生物学过程，即代谢、细胞信号传导、基因表达、DNA修复等[1]、[2]、[3]、[4]。最初，哈登和杨在1906年将NAD+描述为一种加速酵母提取物发酵的分子级分（“cozymase”）。在随后的几年里，NAD+被鉴定为一种核苷磷酸糖，在氧化还原反应中发挥作用[5]。然而，来自最近研究的证据揭示了NAD+代谢在衰老和寿命方面的许多作用。特别是，一直有报道称NAD+水平随年龄而下降，可能是由于NAD+的合成和消耗不平衡。NAD+水平的降低与衰老的特征以及一些与年龄相关的疾病有关，包括代谢紊乱、癌症和神经退行性疾病。通过给予NAD+前体来补充NAD+水平已被证明对衰老和年龄相关疾病具有有益作用。重要的是，提高NAD+水平已被证明可以延长各种实验室动物模型的寿命，包括蠕虫、苍蝇和啮齿动物[3]、[5]、[6]、[7]、[8]。

作为一种辅因子，NAD+在线粒体、细胞质和细胞核中大量存在。它对许多细胞代谢途径至关重要，包括：糖酵解、脂肪酸β-氧化和三羧酸循环。而还原形式的NAD+（NADH）是通过厌氧糖酵解和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP的主要氢化物供体[6]，[9]。另一方面，NAD+分别在蛋白质脱乙酰化和聚ADP核糖基化（PAR酰化）过程中被依赖于NAD+的sirtuins和DNA损伤传感器聚ADP核糖聚合酶（PARPs）消耗。此外，NAD+糖水解酶（即CD38和CD157）也通过将NAD+转化为ADP核糖（ADPR）或环状ADPR[1]、[2]、[3]来消耗NAD+。因此，NAD+的重要性已经从中间代谢的关键元素扩展到多种细胞信号通路的关键调节因子；并且现在是导致衰老和年龄相关疾病的主要因素[6]。

在哺乳动物中，NAD+是从多种饮食来源合成的，包括NAD+本身（它在肠道中代谢，然后在细胞中再次合成），以及它的一种或多种主要前体，包括色氨酸（Trp）、烟酸（NA）、烟酰胺核糖（NR）、烟胺单核苷酸（NMN）和烟酰胺（NAM）。根据其前体的生物利用度，细胞中NAD+的合成有三种途径：（i）通过从头生物合成途径或犬尿氨酸途径从Trp合成；（ii）来自Preiss-Handler途径中的NA；和（iii）来自补救途径中的NAM、NR和NMN[5]，[6]。

越来越多的证据表明，NAD+水平随年龄而下降，并将其耗竭与衰老和年龄相关疾病的几个特征联系起来（图1）[6]。在这里，我们总结了NAD+合成和消耗酶在衰老和年龄相关疾病中的作用。具体而言，我们强调了NAD+耗竭对哺乳动物衰老的贡献，并评估了提高内源性NAD+水平如何成为对抗衰老相关病理和/或加速衰老的一种有前途的治疗策略。